CAMZYOS 2,5 mg, gélule, boîte de 2 plaquettes thermoformées de 14

Dysfonctionnement systolique défini par une FEVG symptomatique < 50 %

Le mavacamten réduit la FEVG et peut provoquer une insuffisance cardiaque due à un dysfonctionnement systolique, définie par une FEVG symptomatique < 50 %. Les patients présentant une affection intercurrente grave telle qu'une infection ou une arythmie (y compris une fibrillation atriale ou une autre tachyarythmie non contrôlée) ou faisant l'objet d'une chirurgie cardiaque majeure sont susceptibles d'être exposés à un risque accru de dysfonctionnement systolique et d'évoluer vers une insuffisance cardiaque (voir rubrique Effets indésirables). Une dyspnée nouvelle ou aggravée, des douleurs thoraciques, de la fatigue, des palpitations, un œdème des jambes ou des élévations du peptide natriurétique de type N-terminal-pro-B (NT-proBNP) peuvent être des signes et symptômes d'un dysfonctionnement systolique et doivent inciter à mener une évaluation de la fonction cardiaque. La FEVG doit être mesurée avant l'instauration du traitement et être étroitement surveillée par la suite. L'interruption du traitement peut être nécessaire pour s'assurer que la FEVG reste ≥ 50 % (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Risque d'insuffisance cardiaque ou perte de réponse thérapeutique au mavacamten en raison d'interactions

Le mavacamten est principalement métabolisé par le CYP2C19 et dans une moindre mesure par le CYP3A4, et principalement par le CYP3A4 chez les métaboliseurs lents du CYP2C19, ce qui peut donner lieu aux interactions suivantes (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) :

• L'instauration ou l'augmentation de dose d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A4 ou de tout inhibiteur du CYP2C19 peut augmenter le risque d'insuffisance cardiaque due à un dysfonctionnement systolique.
• L'arrêt ou la diminution de la dose de tout inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2C19 peut entraîner une perte de réponse thérapeutique au mavacamten.
• L'instauration d'un inducteur puissant du CYP3A4 ou d'un inducteur puissant du CYP2C19 peut entraîner une perte de réponse thérapeutique au mavacamten.
• L'arrêt d'un inducteur puissant du CYP3A4 ou d'un inducteur puissant du CYP2C19 peut augmenter le risque d'insuffisance cardiaque due à un dysfonctionnement systolique.

• Un traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 chez les patients présentant un phénotype métaboliseur lent du CYP2C19 et un phénotype non déterminé du CYP2C19 est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications).
• Un traitement concomitant par un inhibiteur puissant du CYP2C19 en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications).
• Un ajustement de la dose de mavacamten et/ou une surveillance étroite peuvent être nécessaires en cas d'instauration, d'arrêt ou de modification de dose d'un traitement concomitant avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP2C19 ou du CYP3A4 (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'administration intermittente de ces médicaments n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation concomitante d'inotropes négatifs

La sécurité de l'utilisation concomitante du mavacamten avec le disopyramide, ou de l'utilisation du mavacamten chez les patients traités par des bêta-bloquants en association avec le vérapamil ou le diltiazem, n'a pas été établie. Il est donc recommandé de réaliser une surveillance étroite des patients en cas de traitement concomitant par ces médicaments (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Toxicité embryo-fœtale

D'après les études menées sur les animaux, le mavacamten est susceptible de provoquer une toxicité embryo-fœtale lorsqu'il est administré chez la femme enceinte (voir rubrique Données de sécurité préclinique). En raison des risques pour le fœtus, CAMZYOS est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace. Avant l'instauration du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées des risques pour le fœtus, doivent obtenir un résultat négatif à un test de grossesse et doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement (voir rubriques Contre-indications et Fertilité, grossesse et allaitement).

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions pharmacodynamiques

Si un traitement par un nouvel inotrope négatif est instauré, ou si la dose d'un inotrope négatif est augmentée chez un patient recevant le mavacamten, une surveillance médicale étroite avec un contrôle de la FEVG doit être assurée jusqu'à ce que des doses stables et une réponse clinique soient obtenues (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Interactions pharmacocinétiques

Effet d'autres médicaments sur le mavacamten
Chez les métaboliseurs intermédiaires, normaux, rapides et ultrarapides du CYP2C19, le mavacamten est principalement métabolisé par le CYP2C19 et dans une moindre mesure par le CYP3A4. Chez les métaboliseurs lents du CYP2C19, le métabolisme se fait principalement par le CYP3A4 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les inhibiteurs/inducteurs du CYP2C19 et les inhibiteurs/inducteurs du CYP3A4 sont donc susceptibles d'affecter la clairance du mavacamten et d'augmenter/diminuer la concentration plasmatique du mavacamten en fonction du phénotype du CYP2C19.
Toutes les études cliniques d'interactions médicamenteuses ont été menées principalement chez des métaboliseurs normaux du CYP2C19, sans inclure aucun métaboliseur lent du CYP2C19 dans l'évaluation. Par conséquent, l'effet de la co-administration d'inhibiteurs du CYP2C19 et du CYP3A4 avec le mavacamten chez les métaboliseurs lents du CYP2C19 n'est pas parfaitement connu.
Les recommandations relatives à la modification de la dose et/ou à une surveillance supplémentaire en cas d'instauration, d'arrêt ou de modification de dose d'un traitement concomitant avec des inhibiteurs du CYP2C19 ou du CYP3A4, ou des inducteurs du CYP2C19 ou du CYP3A4, sont indiquées dans le tableau 2.

Association d'inhibiteurs puissants du CYP2C19 avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4
La co-administration du mavacamten avec un inhibiteur puissant du CYP2C19 associé à un inhibiteur puissant du CYP3A4 est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Inhibiteurs du CYP2C19
L'effet d'un inhibiteur modéré et puissant du CYP2C19 sur la pharmacocinétique du mavacamten n'a pas été évalué dans le cadre d'une étude clinique d'interactions médicamenteuses. L'effet d'un inhibiteur puissant du CYP2C19 (par ex. la ticlopidine) sera comparable à celui observé avec un statut de métaboliseur lent du CYP2C19 (voir tableau 1).
La co-administration du mavacamten avec un inhibiteur faible du CYP2C19 (oméprazole) a entraîné une augmentation de 48 % de l'ASCinf du mavacamten sans effet sur la Cmax chez les métaboliseurs normaux du CYP2C19.
L'administration intermittente d'un inhibiteur du CYP2C19 (tel que l'oméprazole ou l'ésoméprazole) n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Inhibiteurs du CYP3A4
L’effet d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 sur la pharmacocinétique du mavacamten n’a pas été évalué dans le cadre d’une étude clinique d’interactions médicamenteuses. La co-administration du mavacamten avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (itraconazole) chez les métaboliseurs normaux du CYP2C19 devrait entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du mavacamten allant jusqu’à 59 % et 40 % de l’ASC0-24 et de la Cmax, respectivement.
La co-administration du mavacamten et d’un inhibiteur modéré du CYP3A4 (vérapamil) chez les métaboliseurs normaux du CYP2C19 a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique du mavacamten de 16 % et 52 % de l’ASCinf et de la Cmax, respectivement. Cette variation n’a pas été considérée comme cliniquement significative.

Inducteurs du CYP2C19 et CYP3A4
Aucune étude clinique d'interaction n'a été menée pour examiner l'effet d'une administration concomitante avec un inducteur puissant du CYP3A4 et du CYP2C19. La co-administration du mavacamten avec un inducteur puissant du CYP2C19 et du CYP3A4 (par ex. la rifampicine) devrait affecter significativement la pharmacocinétique (PK) du mavacamten et conduit à une diminution de l'efficacité ; par conséquent, la co-administration avec des inducteurs puissants du CYP2C19 et du CYP3A4 n'est pas recommandée. En cas d'arrêt du traitement concomitant avec un inducteur puissant du CYP2C19 ou du CYP3A4, augmenter le nombre d'évaluations cliniques et diminuer la dose de mavacamten (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Tableau 2 : Modification de la posologie/surveillance du mavacamten en fonction des
                   traitements concomitants

Effet du mavacamten sur d'autres médicaments
Les données in vitro du mavacamten indiquent une induction potentielle du CYP3A4. La
co-administration d'une cure de 17 jours de mavacamten, à des expositions cliniquement pertinentes, chez des métaboliseurs normaux, rapides et ultrarapides du CYP2C19, n'a pas diminué l'exposition à l'éthinylœstradiol et à la noréthistérone, qui sont les composants de contraceptifs oraux courants et les substrats du CYP3A4. En outre, la co-administration d'une cure de 16 jours de mavacamten chez des métaboliseurs normaux du CYP2C19, à des expositions cliniquement pertinentes, a entraîné une diminution de 13 % de la concentration plasmatique de midazolam. Cette variation n'a pas été considérée comme cliniquement significative.

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients atteints de cardiomyopathie.

Avant l'instauration du traitement, la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) du patient doit faire l'objet d'une évaluation par échocardiographie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Si la FEVG est < 55 %, le traitement ne doit pas être instauré.

Avant l'instauration du traitement, les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse négatif (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Fertilité, grossesse et allaitement).

Le phénotype du cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) des patients devrait être déterminé par génotypage afin d'identifier la dose de mavacamten appropriée. Les patients présentant un phénotype métaboliseur lent du CYP2C19 peuvent être confrontés à une exposition accrue au mavacamten (jusqu'à 3 fois plus), ce qui peut augmenter le risque de dysfonctionnement systolique comparé aux métaboliseurs normaux (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). En cas d'instauration du traitement avant la détermination du phénotype du CYP2C19, les patients doivent suivre les instructions posologiques des métaboliseurs lents (voir figure 1 et tableau 1) jusqu'à la détermination du phénotype du CYP2C19.

Posologie

L'intervalle de dose est compris entre 2,5 mg et 15 mg (soit 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ou 15 mg).

Phénotype métaboliseur lent du CYP2C19
La posologie initiale recommandée est de 2,5 mg par voie orale une fois par jour. La dose maximale est de 5 mg une fois par jour. Il convient d'évaluer la réponse clinique précoce chez le patient par le gradient de la chambre de chasse ventriculaire gauche (CCVG), avec manœuvre de Valsalva, 4 et 8 semaines après l'instauration du traitement (voir figure 1).

Phénotypes métaboliseurs intermédiaires, normaux, rapides et ultrarapides du CYP2C19
La posologie initiale recommandée est de 5 mg par voie orale une fois par jour. La dose maximale est de 15 mg une fois par jour. Il convient d'évaluer la réponse clinique précoce chez le patient par le gradient CCVG avec manœuvre de Valsalva, 4 et 8 semaines après l'instauration du traitement (voir figure 2).

Une fois la dose de maintenance individualisée atteinte avec une FEVG ≥ 55 %, les patients doivent faire l’objet d’une évaluation tous les 6 mois. Pour les patients présentant une FEVG comprise entre 50 et 55 %, quel que soit le gradient CCVG avec manoeuvre de Valsalva, une évaluation doit être effectuée tous les 3 mois (voir figure 3). Si, lors d’une visite, le patient présente une FEVG < 50 %, le traitement devra être interrompu pendant 4 semaines et jusqu’à ce que la FEVG revienne à une valeur ≥ 50 % (voir figure 4).

Chez les patients présentant une affection intercurrente telle qu'une infection grave ou une arythmie (y compris une fibrillation atriale ou une autre tachyarythmie non contrôlée) susceptible d'altérer la fonction systolique, il est recommandé d'effectuer une évaluation de la FEVG ; par ailleurs, les augmentations de dose ne sont pas recommandées tant que l'affection intercurrente n'est pas résolue (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Il faut envisager d'arrêter le traitement chez les patients qui n'ont montré aucune réponse (par ex. aucune amélioration des symptômes, de la qualité de vie, de la capacité à faire de l'exercice physique ou du gradient CCVG) après 4-6 mois à la dose maximale tolérée.

Figure 1 : Instauration du traitement pour le phénotype métaboliseur lent du CYP2C19

* Interrompre le traitement si, lors d'une visite clinique, la FEVG est < 50 % ; reprendre le traitement après 4 semaines si la FEVG est ≥ 50 % (voir figure 4).
CCVG = chambre de chasse ventriculaire gauche ; FEVG = fraction d'éjection ventriculaire gauche

Figure 2 : Instauration du traitement pour le phénotype métaboliseur intermédiaire, normal, rapide et ultrarapide du CYP2C19

Figure 4 : Interruption du traitement lors d'une visite clinique si la FEVG < 50 %

Modification de la posologie avec des médicaments concomitants
Suivre les étapes indiquées dans le tableau 1 pour le traitement concomitant par inhibiteurs ou inducteurs du CYP2C19 ou du CYP3A4 (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Tableau 1 : Modification de la posologie du mavacamten en fonction des traitements
                   concomitants

Doses oubliées ou retardées
Si une dose est oubliée, elle doit être prise dès que possible et la prochaine dose programmée doit être prise à l'heure habituelle le jour suivant. Ne pas prendre deux doses le même jour.

Populations particulières

Personnes âgées
Aucun ajustement posologique de la dose standard et du calendrier de titration n'est requis pour les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique de la dose standard et du calendrier de titration n'est requis pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFG estimé] de 60-89 mL/min/1,73 m²) à modérée (DFG estimé de 30-59 mL/min/1,73 m²). Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG estimé < 30 mL/min/1,73 m²), le mavacamten n'ayant pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique
La posologie initiale du mavacamten doit être de 2,5 mg chez tous les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B), puisqu'il est probable que l'exposition au mavacamten soit augmentée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), le mavacamten n'ayant pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du mavacamten chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Le mavacamten ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 12 ans en raison de potentiels problèmes de sécurité.

Mode d'administration

Voie orale.

Le traitement doit être pris une fois par jour, au cours ou entre les repas, à la même heure environ chaque jour. La gélule doit être avalée en entier avec de l'eau.

Classe pharmacothérapeutique : médicaments en cardiologie, autres préparations cardiaques, Code ATC : C01EB24

Mécanisme d'action

Le mavacamten est un inhibiteur sélectif, allostérique et réversible de la myosine cardiaque. Le mavacamten module le nombre de têtes de myosine qui peuvent entrer dans un état générateur d'énergie, réduisant ainsi (ou, dans le cas de la CMH, normalisant) la probabilité de formation de ponts croisés systoliques et diastoliques résiduels générateurs de force. Le mavacamten fait également évoluer la population globale de têtes de myosine dans un état super relaxé, économe en énergie, mais dans lequel elles restent mobilisables. La formation excessive de ponts croisés et le dérèglement de l'état super relaxé de la myosine sont des caractéristiques mécanistiques de la CMH, qui peuvent entraîner une hypercontractilité, une relaxation altérée, une consommation d'énergie excessive et une contrainte sur la paroi myocardique. Chez les patients atteints d'une CMH, l'inhibition de la myosine cardiaque par le mavacamten normalise la contractilité, réduit l'obstruction dynamique de la chambre de chasse du ventricule gauche (CCVG) et améliore les pressions de remplissage cardiaque.

Effets pharmacodynamiques

FEVG
Dans l'étude EXPLORER-HCM, la FEVG moyenne (écart-type) au repos était de 74 % (6) à l'inclusion pour les deux groupes de traitement, les diminutions de la variation absolue moyenne de la FEVG par rapport à l'inclusion étaient de -4 % (IC à 95 % : -5,3, -2,5) pour le groupe mavacamten et de 0 % (IC à 95 % : -1,2, 1,0) pour le groupe placebo, pendant la période de traitement de 30 semaines. À la semaine 38, la FEVG moyenne après une interruption du traitement par mavacamten de 8 semaines, était similaire à la FEVG moyenne à l'inclusion pour les deux groupes de traitement.

Obstruction CCVG
Dans l'étude EXPLORER-HCM, les patients ont obtenu des diminutions du gradient CCVG moyen au repos et provoqué (Valsalva) à la semaine 4, qui se sont maintenues tout au long de la durée de l'étude de 30 semaines. À la semaine 30, les variations moyennes des gradients CCVG au repos et avec manœuvre de Valsalva par rapport à l'inclusion étaient de -39 (IC à 95 % : -44,0, -33,2) mmHg et -49 (IC à 95 % : -55,4, -43,0) mmHg, respectivement, pour le groupe mavacamten et -6 (IC à 95 % : -10,5, -0,5) mmHg et -12 (IC à 95 % : -17,6, -6,6) mmHg, respectivement, pour le groupe placebo. À la semaine 38, après 8 semaines d'arrêt du mavacamten, la FEVG et les gradients CCVG moyens étaient similaires aux valeurs à l'inclusion pour les deux groupes de traitement.

Électrophysiologie cardiaque
Dans la CMH, l'intervalle QT peut être prolongé intrinsèquement par la maladie sous-jacente, en association avec la stimulation ventriculaire, ou en association avec des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT, couramment utilisés dans la population atteinte de CMH. Une analyse exposition/réponse portant sur l'ensemble des études cliniques réalisées auprès de patients atteints de CMH a mis en évidence un raccourcissement de l'intervalle QTcF avec le mavacamten dépendant de la concentration. La variation moyenne corrigée par le placebo par rapport à l'inclusion chez les patients atteints d'une CMHo était de -8,7 ms (limite supérieure et inférieure de l'IC à 90 % -6,7 ms et -10,8 ms, respectivement) à la C_max médiane à l'état d'équilibre de 452 ng/mL. Les patients qui présentaient les intervalles QTcF initiaux les plus longs avaient tendance à enregistrer le plus grand raccourcissement.

Conformément aux résultats non cliniques obtenus sur des cœurs normaux, une étude clinique menée chez des sujets sains a révélé que l'exposition prolongée au mavacamten à des niveaux supérieurs aux concentrations thérapeutiques et entraînant une dépression marquée de la fonction systolique, était associée à un allongement de l'intervalle QTc (< 20 ms). Aucune modification aiguë de l'intervalle QTc n'a été observée à des expositions comparables (ou supérieures) après des doses uniques. Les résultats obtenus sur des cœurs normaux sont attribués à une réponse adaptative aux changements mécaniques/fonctionnels cardiaques (dépression mécanique marquée du VG) se produisant en réponse à l'inhibition de la myosine dans les cœurs ayant une physiologie et une contractilité normales du VG.

Efficacité et sécurité cliniques

Étude EXPLORER-HCM
L'efficacité du mavacamten a été évaluée dans une étude de phase III en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, multicentrique et internationale, réalisée auprès de 251 patients adultes atteints d'une CMHo de classe NYHA II et III et présentant une FEVG ≥ 55 %, un gradient CCVG maximal ≥ 50 mmHg au repos ou avec provocation au moment du diagnostic de la CMHo, et un gradient CCVG avec manœuvre de Valsalva ≥ 30 mmHg à la sélection. La majorité des patients ont reçu le traitement de fond de la CMH, pour un total de 96 % pour le groupe mavacamten (bêta-bloquants 76 %, inhibiteurs des canaux calciques 20 %) et de 87 % pour le groupe placebo (bêta- bloquants 74 %, inhibiteurs des canaux calciques 13 %).

Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir une dose initiale de mavacamten de 5 mg (123 patients) ou un placebo correspondant (128 patients) une fois par jour pendant 30 semaines.
La dose était ajustée régulièrement afin d'optimiser la réponse des patients (diminution du gradient CCVG évalué avec manœuvre de Valsalva) et de maintenir la FEVG ≥ 50 % ; elle était également guidée par les concentrations plasmatiques du mavacamten. Pour les posologies allant de 2,5 mg à 15 mg, un total de 60 patients ont reçu 5 mg et 40 patients ont reçu 10 mg. Pendant l'étude, 3 des 7 patients sous mavacamten ont enregistré une FEVG < 50 % avant la visite à la semaine 30 et ont interrompu temporairement leur traitement ; 2 patients ont redémarré le traitement à la même dose et 1 patient a vu sa dose réduite de 10 mg à 5 mg.

L'attribution des traitements était stratifiée par la classe NYHA (II ou III) initiale, traitement en cours par des bêta-bloquants (oui ou non) et type d'ergomètre (tapis roulant ou bicyclette ergométrique) utilisé pour l'évaluation de la consommation maximale d'oxygène (VO₂ max). Les patients sous bithérapie de bêta-bloquants et d'inhibiteurs des canaux calciques ou disopyramide ou ranolazine, étaient exclus. Les patients atteints d'un trouble infiltrant ou d'une maladie de surcharge provoquant une hypertrophie cardiaque qui ressemblerait à la CMHo, comme la maladie de Fabry, l'amylose ou le syndrome de Noonan avec hypertrophie du VG, étaient également exclus.

Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales étaient équilibrées entre le groupe mavacamten et le groupe placebo. L'âge moyen était de 59 ans, 54 % (mavacamten) contre 65 % (placebo) étaient de sexe masculin, l'indice de masse corporelle (IMC) moyen était de 30 kg/m², la fréquence cardiaque moyenne de 63 bpm, la pression artérielle moyenne de 128/76 mmHg, et 90 % étaient d'origine caucasienne. À l'inclusion, environ 73 % des sujets randomisés étaient en classe NYHA II et 27 % en classe NYHA III. Le gradient moyen avec manœuvre de Valsalva était de 73 mmHg. Huit pour cent avaient déjà subi une thérapie de réduction septale, 75 % étaient sous bêta- bloquants, 17 % étaient sous inhibiteurs des canaux calciques, 14 % avaient des antécédents de fibrillation atriale, et 23 % étaient porteurs d'un défibrillateur-cardioverteur implantable (23 %). Dans l'étude EXPLORER-HCM, 85 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 45 patients ont été traités par mavacamten.

Le critère d'évaluation principal comprenait la variation de la capacité physique à la semaine 30, mesurée par la VO₂ max, et les symptômes, mesurés par la classification fonctionnelle NYHA (définis comme une amélioration de la VO₂ max de ≥ 1,5 mL/kg/min et une amélioration de la classe NYHA d'un moins 1 OU une amélioration de la VO₂ max de ≥ 3,0 mL/kg/min et sans aggravation de la classe NYHA).

Une proportion plus importante de patients traités par mavacamten a atteint les critères d'évaluation principaux et secondaires à la semaine 30 par rapport au placebo (voir tableau 4).

Tableau 4 : Analyse des critères composites principaux et secondaires de
                   l'étude EXPLORER-HCM

Une série de caractéristiques démographiques, de caractéristiques pathologiques initiales et de médicaments concomitants pris à l'inclusion ont été examinés pour leur retentissement sur les résultats. Les résultats de l'analyse principale étaient systématiquement en faveur du mavacamten pour tous les sous-groupes analysés.

Étude VALOR-HCM
L'efficacité du mavacamten a été évaluée dans une étude de phase III de 16 semaines, randomisée, contrôlée versus placebo, menée en double aveugle auprès de 112 patients atteints de CMHo symptomatique qui étaient éligibles à la thérapie de réduction septale (TRS). Les patients atteints de CMHo symptomatique sévère réfractaire au traitement et de classe NYHA III/IV ou NYHA II avec syncope ou quasi-syncope à l'effort ont été inclus dans l'étude. Les patients devaient présenter un gradient CCVG maximal ≥ 50 mmHg au repos ou avec provocation, et une FEVG ≥ 60 %. Les patients devaient avoir été adressés par un professionnel de santé ou avoir fait l'objet d'un examen approfondi dans les 12 derniers mois aux fins de la TRS et ont activement envisagé la programmation de la procédure.

Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir le traitement par mavacamten ou le placebo une fois par jour. La dose était ajustée régulièrement dans l'intervalle de doses de 2,5 mg à 15 mg afin d'optimiser la réponse du patient.

Les caractéristiques initiales démographiques et relatives à la maladie étaient équilibrées entre le groupe mavacamten et le groupe placebo. L'âge moyen était de 60,3 ans, 51 % étaient de sexe masculin, l'IMC moyen était de 31 kg/m^₂, la fréquence cardiaque moyenne de 64 bpm, la pression artérielle moyenne de 131/74 mmHg, et 89 % étaient d'origine caucasienne. À l'inclusion, environ 7 % des sujets randomisés étaient de classe NYHA II et 92 % étaient de classe NYHA III. 46 % étaient sous monothérapie par bêta-bloquants, 15 % étaient sous monothérapie par inhibiteurs des canaux calciques, 33 % étaient sous bithérapie de bêta-bloquants et d'inhibiteurs des canaux calciques, et 20 % étaient sous disopyramide seul ou en association avec d'autres traitements. Dans l'étude VALOR-HCM, 45 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 24 patients ont été traités par mavacamten.

Les effets du traitement par mavacamten sur l'obstruction de la CCVG, la capacité fonctionnelle, l'état de santé et les biomarqueurs cardiaques ont été évalués entre l'inclusion et la semaine 16 à partir de la variation post-exercice des paramètres suivants : gradient CCVG, proportion de patients présentant une amélioration de la classe NYHA, score CSS du questionnaire KCCQ-23, NT-proBNP et troponine cardiaque I. Dans l'étude VALOR-HCM, les tests hiérarchiques des critères d'efficacité secondaires ont montré une amélioration significative dans le groupe mavacamten par rapport au groupe placebo (voir tableau 5).

Tableau 5 : Analyse des critères composites principaux et secondaires de
                   l'étude VALOR-HCM

Dans l'étude VALOR-HCM, le critère d'évaluation secondaire du NT-proBNP à la semaine 16 (voir tableau 5) a montré une diminution durable, à partir de l'inclusion après le traitement par mavacamten par rapport au placebo, similaire à celle observée dans l'étude EXPLORER-HCM à la semaine 30.
L'analyse exploratoire de l'indice de masse ventriculaire gauche (IMVG) et de l'indice de volume atrial gauche (IVAG) a montré des réductions chez les patients traités par mavacamten par rapport au placebo dans les études EXPLORER-HCM et VALOR-HCM.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec CAMZYOS dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la CMH (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'utilisation pédiatrique).